Chp15 MacroRNA, long non coding RNA & Epigenetics

Molecular Biology of RNA 2nd edition (David Elliott & Michael Ladomery)

 

많은 단원이 어디갔냐하면 안 배워서 생략했다. 언젠가는 내가 스스로 메꿔야 하지만 개인적으로 하고 싶은 공부가 따로 있어서 한동안은 보류할 예정이다. 이건 사담이다. 본격적으로 후생 유전학에 대해 알아보자. 

 

Epigenetic regulation

Epigenetic이란 무엇인고 하니 바로 DNA의 서열 변화 없이 phenotype이 달라지는 것을 뜻한다. epigenetic modification을 유도하는 것을 epigenetic code로 통칭하며 이는 histone code와 DNA methyaltion으로 나뉘어진다. 

 

Histone code

히스톤은 DNA를 chromatin으로 응축시키는 단백질이다. 4종류(H2A, H2B, H3, H4)가 각각 2개씩 octamer를 이루며, H1은 linker로 역할을 수행한다. Histone octamer와 DNA를 합쳐 nucleosome이라 칭한다. 

Histone에 DNA가 촘촘하게 뭉쳐있어 전사가 일어날 수 없는 염색체를 heterochromatin이라고 하고 느슨하게 감겨있어 전사가 활성화된 염색체를 Euchromatin이라고 한다. 이러한 구조의 변화는 DNA의 저장 효율을 높일 뿐만 아니라 유전자의 발현 조절의 효율성 또한 높혀주는 역할을 수행한다. 

Histone은 저마다 꼬리를 가지는데, 꼬리에는 methylation, acetylation, phosphorylation, ubiquitination 등의 modification이 일어날 수 있다. 이런 변화는 히스톤 자체의 charge를 변화시켜 DNA와의 상호작용에 변화를 일으킨다. 

 

① Histone methylation

히스톤의 Lys, Arg 잔기에 methyaltion이 일어나는 것을 얘기한다. 위의 그림은 PRC2(Polycome Repressor Complex 2)에 의해서 mH3K27 modification이 일어난 것을 보여준다. 이는 H3의 27번째 Lys에 trimethylation이 일어난 것인데 이는 전사를 억제한다. 

 

② Histone acetylation

Lys에 일어나는 acetylation은 Lys의 + charge를 상쇄시킨다. 히스톤은 자체적으로 + charge를 띠고 있어서 - charge를 띠는 DNA와 결합하게 되는데, 이러한 + charge가 사라지면서 DNA는 풀어저 euchromatin이 된다. 

 

또한 Acetyl기는 전사활성 단백질에 많이 존재하는 Bromodomain의 binding site를 형성하므로써 전사를 활성시키게 된다. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DNA methyaltion

①CpG methyaltion

G 근처의 C에 methyl기가 첨가되는 것을 의미한다. 이는 전사 활성 인자의 결합을 억제해 전사를 억제하게 된다. 

 

 

 

 

 

 

 

두 내용을 종합하자면 아래와 같다.

 

 

Long non coding RNA(lncRNA)

과거 단백질로 번역되지 않는 RNA는 핵에만 존재한다고 생각했기 때문에 핵에서의 역할에 대한 연구가 활발히 이루어졌다. 하지만 lncRNA가 세포질로도 나간다는 사실이 알려지며 lncRNA는 각광받는 연구 대상이 되었다. 이후 활발한 연구를 통해서 lncRNA의 핵 내외에서의 여러가지 기능들이 밝혀지게 되었다. 

 

lncRNA의 역할

1. 핵에서

대부분의 lncRNA는 핵에서 retention 된다. 이는 핵 내에서 분해되거나 chromatin에 tethering 되거나 splicing signal이 약해서 세포질로 나가지 못하거나 hnRNP가 export를 block하기 때문이다. 

 

① Signal: TF 등과 결합하여 gene 발현 조절 (단백질로 번역되지 않고 바로 작동할 수 있음)

 

②Decoy: TF와 대신 결합해 원래 target과 멀리 떨어트림

 

③ Guide: epigenetic factor을 서열 특이적으로 안내

 

④ Scaffold: lncRNA이 다양한 단백질과의 구조를 안정화 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. 세포질에서

 그러나 꽤 많은 양의 lncRNA는 세포질로 export 된다. 이들이 세포질에서 수행하는 기능은 다음과 같다. 

 

 

3. 단백질과 함께 epigenetic regulator로 작동하는 lncRNA

(사실 핵심은 이거다. 제목에서 나와있듯이.) 

lncRNA는 TF의 genomic region 인식에 도움을 준다. (핵에서의 guide 기능 참조) lncRNA는 번역될 필요 없이 전사된 그 위치에서 바로 활동이 가능하기 때문에 매우 유용하다 할 수 있다. lncRNA는 복잡한 2차구조를 가지고 있는데, 이 자리에 단백질이 결합할 수 있다. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lncRNA의 chromatin regulation은 아래 그림을 참조(Statello L et al., 2020)

in cis
chromatin modifier 구축	direct interaction
	원래는 CpG methyaltion이 되어 있어서 전사가 일어나지 않는다. 그러나 TARID가 전사되면 R loop가 형성되어 TGF21 앞 구역이 demethyaltion되게 된다.
in trans
Decoy of chromatin modifier	Deirect interaction
deacetyaltse인 SIRT를 lncRNA가 decoy하면 전사가 계속해서 활성될 수 있다.

 

다음 포스팅에서는 lncRNA의 대표적인 예시인 Xist RNA에 대해 알아보자.